Nello stesso anno, il 28 giugno, fu ordinato sacerdote dall'arcivescovo mons. Giovanni Battista Montini e, pochi mesi dopo, fu inviato al Pontificio Seminario Lombardo in Roma, dove rimase per un biennio, frequentando la Pontificia Università Gregoriana. Conseguito il dottorato in Sacra Teologia con una tesi su "Il dovere dell'apostolato dei laici", rientra in Diocesi come professore di discipline teologiche ai chierici prefetti nei seminari minori di Masnago e di Seveso San Pietro, dove risiedette fino all'autunno 1966.
Trasferitosi presso la comunità del Seminario maggiore a Venegono Inferiore, per oltre vent'anni vi insegna la morale fondamentale e svolse i trattati del matrimonio e della penitenza sotto il profilo dogmatico-morale. Nello stesso periodo insegna teologia pastorale a Milano sia presso l'Istituto Sacerdotale Maria Immacolata sia presso l'Istituto Regionale Lombardo di Pastorale. Tenne corsi di morale anche presso il Seminario teologico dei Comboniani a Venegono Superiore, l'Istituto Teologico Fiorentino, il Pime di Milano.
In questi lunghi anni di insegnamento, si è imposto all'attenzione per la limpidità del pensiero, la semplicità incisiva dell'esposizione, la fedeltà gioiosa e convinta al Magistero della Chiesa, lo spiccato spirito pastorale che sa unire l'amore alla verità con l'amore alla persona e sa affrontare tempestivamente e lucidamente i problemi morali più vivacemente discussi nell'ambito non solo della riflessione, ma anche in quello della vita culturale, sociale e politica. Di tutti questi anni di ricerca e di insegnamento è testimone l'abbondantissima bibliografia raccolta dalla rivista La scuola cattolica in occasione delle sua elezione episcopale, dalla quale emerge la vasta gamma dei temi trattati, tra i quali spiccano le questioni di morale fondamentale accanto a quelle di morale speciale, con una preferenza per l'ambito del matrimonio, della famiglia, della sessualità e della bioetica. Non mancano interventi, benchè in quantità assai minore, di sacramentaria, di ecclesiologia, di teologia pastorale. La sua produzione, seppure inevitabilmente rerefattasi, non si è fermata neppure con i nuovi incarichi affidatigli. Basti ricordare, tra l'altro: Nella vecchiaia daranno ancora frutti. Per una spiritualità dell'anziano (ed. Ancora, 1988), Grandi cose ha fatto in me l'Onnipotente. Meditando con il Papa la "Mulieris dignitatem" (Ed. Ancora, 1988), La verginità profezia del mondo futuro. Meditazioni (Ed. Ancora, 1990), La famiglia via della Chiesa (Ed. Massimo, 1991), Verità e libertà . Temi e prospettive di morale cristiana (Piemme, 1993), Alle sorgenti della vita. Humanae vitae. Attualità di un'enciclica (Piemme, 1993), Una fatica da cristiani (Piemme, 1993), Scuola di preghiera (Piemme, 1995), Bioetica. Difendere le frontiere della vita (Piemme, 1996), Lo sguardo di Cristo (Ed. San Paolo, 1996), Introduzione e guida alla lettura dell'enciclica "Veritatis splendor" (Piemme, 1993), della Lettera del Papa alle famiglie (Piemme, 1994), dell'enciclica "Evangelium vitae" (Piemme, 1995).
All'intensa attività accademica seppe unire sia la partecipazione a incontri, convegni, corsi di aggiornamento teologico-pastorale per sacerdoti e laici, percorrendo in lungo e in largo l'Italia e raggiungendo anche alcuni centri all'estero, chiamato dai rispettivi Vescovi o dalle locali Conferenze episcopali, sia la presenza a tavole rotonde o dibattiti televisi, sia la produzione di numerosi e frequenti contributi per i quotidiani Avvenire e L'osservatore romano.
La ricerca, l'insegnamento, l'attività culturale e pubblicistica non l'hanno però distolto dall'attività pastorale diretta, da lui sempre amata e esercitata, non appena possibile, sia svolgendo il servizio domenicale nelle parrocchie di Masnago, San Pietro martire a Seveso, Santo Stefano Arno, Turate, sia prestandosi per la predicazione, la conduzione di ritiri e di esercizi spirituali, la direzione spirituale, a vantaggio soprattutto delle famiglie e delle persone consacrate nell'Istituto secolare delle "Oblate di Cristo re", cui è stato vicino per diversi anni.
Non vanno dimenticate la sua presenza e la sua azione nella Confederazione italiana dei Consultori familiari di ispirazione cristiana, di cui è stato consulente ecclesiastico dal 1979 al 1989, nell'Oari (movimento per una pastorale di comunione e di speranza per l'uomo che soffre) come responsabile dell'attività culturale prima e quale Presidente poi, nell'Associazione Medici Cattolici Italiana della sezione di Milano quale Assistente ecclesiastico per circa un ventennio.
L'11 settembre 1987, la Sacra Congregazione per l'Educazione Cattolica, su designazione dell'Episcopato Lombardo, chiama monsignor Dionigi Tettamanzi, diventato Prelato d'onore di Sua Santità nel 1985, a reggere il Pontificio Seminario Lombardo dei Santi Ambrogio e Carlo, succedendo a mons. Luigi Belloli, che di lì a qualche mese sarebbe stato nominato vescovo di Anagni-Alatri. Ritornava così, anche questa volta solo per un paio d'anni, là dove era stato alunno da prete novello. Durante questo periodo, oltre ad offrire, come anche già in precedenza, la sua competenza e collaborazione a servizio della Cei, della Santa Sede e di diverse istituzioni teologiche, ebbe l'opportunità di tenere un corso di morale presso la Pontificia Università Gregoriana. Nel frattempo, il 28 aprile 1989, la Cei lo chiama a essere Presidente del Consiglio di amministrazione del quotidiano Avvenire.
Il 1° luglio 1989 venne eletto Arcivescovo Metropolita di Ancona-Osimo. Per l'imposizione delle mani del card. Carlo Maria Martini, arcivescovo di Milano, circondato da una corona di una ventina di Vescovi e dall'affetto e dalla preghiera di molti sacerdoti e di tanti laici, ricevette l'ordinazione episcopale nel Duomo di Milano nel pomeriggio di sabato 23 settembre 1989. Il successivo 1° ottobre, fece l'ingresso in Diocesi, dove rimase per circa un anno e mezzo. In quel periodo, oltre a rivestire l'incarico di Presidente della Conferenza episcopale marchigiana, nel giugno 1990 fu eletto Presidente della Commissione episcopale della Cei per la famiglia.
Il 14 marzo 1991 venne nominato Segretario Generale della Conferenza Episcopale Italiana e il 6 aprile dello stesso anno rinuncia all'Arcidiocesi di Ancona-Osimo.
Dopo quattro anni di intenso lavoro a servizio dell'intera Chiesa italiana, il 20 aprile 1995, il Santo Padre Giovanni Paolo II lo nomina Arcivescovo Metropolita di Genova, dove fa il suo ingresso il 18 giugno, solennità del Corpo e del Sangue del Signore. Inizia così il suo ministero in terra ligure, dove riveste pure l'incarico di Presidente della Conferenza episcopale regionale.
Il 25 maggio 1995 viene nominato Vice Presidente della Conferenza Episcopale Italiana; nel gennaio 1998, il Consiglio Permanente della Conferenza Episcopale Italiana lo nomina Assistente ecclesiastico nazionale dell'Associazione Medici Cattolici Italiani.
Ha pure partecipato, in qualità di esperto di nomina pontificia, al Sinodo dei Vescovi sulla famiglia (1980) e a quello sui laici (1987) e, quale padre sinodale, all'Assemblea Speciale del Sinodo dei Vescovi per l'Europa (1991) e al Sinodo sulla vita consacrata (1994). Diversi anche gli incarichi presso la Santa Sede: Consultore della Congregazione per la dottrina della Fede (febbraio 1989); Consultore del Pontificio Consiglio per la famiglia (dal 1982); Consultore della Pontificia Commissione della pastorale per gli operatori sanitari (nel 1985) e membro dell'attuale Pontificio Consiglio della pastorale per gli operatori sanitari (dal 1991); membro del Pontificio Consiglio delle comunicazioni sociali (dal 1994).
Il 18 gennaio 1998, Giovanni Paolo II dà l'annuncio della sua elevazione alla dignità cardinalizia e nel Concistoro del 21 febbraio 1998 viene creato Cardinale.
